La "materia oscura" del ADN

Existen secuencias genómicas que se repiten en casi todos los vertebrados que parecían no tener una función clara, hasta ahora. Varios investigadores parecen haber descubierto el propósito detrás de algunas de ellas.

Estas secuencias de ADN no codifican proteínas y, sin embargo, siguen siendo idénticas en una amplia gama de animales. Para descubrir que función cumplen estas secuencias ultraconservadas decidieron eliminarlas y comprobaron que estas guían el desarrollo del cerebro ajustando la expresión de los genes que codifican proteínas.

Los resultados publicados en Cell, podrían ayudar a los investigadores a comprender mejor las enfermedades neurológicas como el Alzheimer. También validan las hipótesis de que los elementos ultraconservados son vitales para la vida, a pesar de que los investigadores sabían muy poco sobre sus funciones.

El equipo de investigación encargado del proyecto al principio notó que cuando comparamos el genoma humano con el de ratones, ratas y pollos presentaban 481 tramos de ADN que eran similares en todas la especies. Eso fue sorprendente, porque el ADN muta de generación en generación, y estos linajes animales han evolucionado de forma independiente durante más de 200 millones de años.

Los genes que codifican proteínas tienden a tener relativamente pocas mutaciones porque si esos cambios interrumpen la síntesis de la proteína correspondiente y el animal muere antes de reproducirse, el gen mutado no se transmite a su descendencia. Sobre la base de esta lógica, algunos genetistas sospechaban que la selección natural había descartado las mutaciones en regiones ultraconservadas. Aunque las secuencias no codifican proteínas, pensaron, sus funciones deben ser vitales.

Pero esta hipótesis se vio "refutada" en 2007, cuando un equipo informó que había eliminado cuatro elementos ultraconservados en ratones, y descubrió que los animales se veían bien y se reproducían normalmente. "Eso fue impactante: esos ratones deberían haber muerto", dice Diane Dickel, una genetista del Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley en California, y primera autora del estudio en Cell.

Dickel y su equipo revisaron el problema utilizando CRISPR-Cas9 (técnica de edición genética de la que ya hemos hablado en varios posts). En ratones, eliminaron cuatro elementos ultraconservados, individualmente y en combinaciones, que se encuentran dentro de regiones de ADN que también contienen genes importantes en el desarrollo del cerebro. Nuevamente, los ratones se veían bien. Pero cuando los investigadores analizaron los cerebros de los roedores, descubrieron anormalidades.

Los ratones que carecían de ciertas secuencias tenían cantidades anormalmente bajas de células cerebrales que se han visto implicadas en la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Y aquellos con otro elemento ultraconservado editado tenían anormalidades en una parte del cerebro anterior que está involucrado en la formación de memoria, así como en la epilepsia. "Normalmente se ve como una cuchilla, pero en estos ratones, la cuchilla era ondulada", dice Dickel.

 Parte normal del cerebro del roedor (izquierda) Vs Anomalís (derecha). Credit: D. Dickel et al., Cell 172, 1-9 Jan. 25, 2018. Elsevier Inc. 2017.

Parte normal del cerebro del roedor (izquierda) Vs Anomalís (derecha). Credit: D. Dickel et al., Cell 172, 1-9 Jan. 25, 2018. Elsevier Inc. 2017.

Dickel sugiere que los defectos cognitivos resultantes pondrían en peligro a los ratones en la naturaleza. Por lo tanto, las variaciones en estas regiones ultraconservadas no se extenderían a través de una población, porque los individuos afectados tendrían menos éxito en la reproducción que aquellos que no se vieron afectados.

Los futuros estudios podrían explorar si las personas con enfermedad de Alzheimer, demencia, epilepsia u otros trastornos neurológicos tienen mutaciones en estas secuencias no codificantes.

A pesar de este descubrimiento sigue sorprendiendo el nivel de conservación, hasta el 100%, en algunas de las secuencias, porque la biología a menudo tolera variaciones menores. "Los misterios aún están sobre la mesa", dice Bejerano, uno de los investigadores del estudio.

Fuentes: Science, journals.plos.org